Клинические синдромы при патологии эпифиза

… человечеству эпифиз известен не одну тысячу лет, и в далеком прошлом, как ни странно, учитывая свои чрезвычайно скромные размеры, он заслужил весьма уважительное отношение.

Шишковидная железа, или эпифиз (смотреть 3D-картинку), представляет собой вырост крыши III желудочка мозга. Она покрыта соединительнотканной капсулой от которой внутрь отходят тяжи, разделяющие орган на дольки. Дольки паренхимы содержат (1) пинеалоциты и (2) глиальные клетки. Среди пениалоцитов различают (1) более крупные, светлые и (2) меньшие по размерам темные клетки.

Особенностью сосудов эпифиза является , по-видимому, отсутствие тесных контактов между эндотелиальными клетками, в силу чего гематоэнцефалический барьер в этом органе оказывается несостоятельным.

Главное отличие эпифиза млекопитающих от соответствующего органа низших видов заключается в отсутствии нем чувствительных фоторецепторных клеток.

Большинство нервов эпифиза представлено волокнами клеток верхних шейных симпатических ганглиев. Нервные окончания образуют сети вокруг пениалоцитов. Отростки пениалоцитов, в свою очередь, контактируют с кровеносными сосудами и содержат секреторные гранулы.

Эпифиз особенно заметен в молодом возрасте. К периоду полового созревания его размеры обычно уменьшаются, а позднее в нем откладываются соли кальция и магния. Такое обызвествление часто позволяет хорошо видеть эпифиз на рентгенограммах черепа. Масса шишковидной железы у взрослого человека составляет примерно 120 мг.

Активность эпифиза зависит от периодичности освещения . На свету синтетические и секреторные процессы в нем ингибируются, а в темноте усиливаются. Световые импульсы воспринимаются рецепторами сетчатки и поступают в центр регуляции симпатической нервной системы головного и спинного мозга и далее – в верхние шейные симпатические ганглии, дающие начало иннервации шишковидной железы. В темноте ингибиторные нервные влияния исчезают, и активность эпифиза возрастает.

Удаление верхних шейных симпатических ганглиев приводит к исчезновению ритма активности внутриклеточных ферментов эпифиза, принимающих участие в синтезе его гормонов. Содержащие норадреналин нервные окончания через -рецепторы повышают активность этих ферментов. Это обстоятельство как будто противоречит данным об ингибирующем влиянии возбуждения симпатических нервов на синтез и секрецию мелатонина.

Однако, с одной стороны, показано, что в условиях освещения содержание серотонина в железе снижается, а с другой – обнаружена и роль холинергических волокон в регуляции активности оксииндол-О-метилтрансферазы (ОИОМТ). Холинергическая регуляция активности эпифиза подтверждается присутствием в этом органе ацетилхолинестеразы. источником холинергических волокон также служат верхние шейные ганглии.

Эпифиз продуцирует в основном мелатонин (индол-N-ацетил-5-метокситрипатмин). Ранее считалось, что в отличие от своего предшественника серотонина это вещество синтезируется, по-видимому, исключительно в шишковидной железе. Поэтому его концентрация в ткани, равно как и активность ОИОМТ, служат показателями функционального состояния эпифиза.

Однако было выяснено, что имеются экстрапинеальные источники синтеза мелатонина. Ими оказались энтерохромаффинные клетки желудочно-кишечного тракта (ЕС-клетки), основные клетки-депо серотонина (содержат до 95% всего эндогенного серотонина) – предшественника мелатонина. Количество этих клеток в желудочно-кишечном тракте значительно больше, чем пинеалоцитов.

Далее выяснилось, что мелатонин синтезируется не только в них. Синтез этого гормона выявлен и в большом количестве нейроэндокринных клеток воздухоносных путей, легких, под печеночной капсулой, в корковом слое почек и вдоль границы между корковым и мозговым слоем надпочечников, в параганглиях, желчном пузыре, яичниках, эндометрии, предстательной железе, плаценте и внутреннем ухе.

В последние годы обнаружили синтез мелатонина и в неэндокринных клетках: в тимусе, поджелудочной железе, мозжечке, сетчатке глаза, в клетках крови – тучных клетках, лимфоцитах – естественных киллерах, тромбоцитах, эозинофильных лейкоцитах, а также в некоторых эндотелиальных клетках. Функционально все клетки, продуцирующие мелатонин, относятся к так называемой диффузной нейроэндокринной системе, универсальной системе адаптации и поддержания гомеостаза организма.

Имеются данные о продукции эпифизом не только индолов, но и веществ полипептидной природы , причем, по мнению ряда исследователей, именно они и являются истинными гормонами шишковидной железы. Так, из нее выделен обладающий антигонадотропной активностью пептид (или смесь пептидов) с молекулярной массой 1000 – 3000 дальтон.

Все больше сведений накапливается и о роли эпифиза (шишковидной железы) как основного ритмоводителя функций организма . Свет угнетает продукцию и секрецию мелатонина, и поэтому его максимальный уровень в эпифизе и крови у человека и животных многих видов наблюдается в ночные часы, а минимальный - в утренние и днем.

Главная функция этого мелатонина - конденсирование меланинов (пигментов) вокруг ядра в меланофорах (пигментных клетках), приводящее к просветлению покровных тканей. Роль мелатонина в регуляции пигментного обмена наиболее выражена у низших позвоночных.

Наряду с влиянием на пигментный обмен, мелатонин способен в определенных концентрациях вызывать у разных видов позвоночных антигонадотропный эффект . Таким образом, мелатонин рассматривается как гормональный посредник, модулирующий активность репродуктивной системы в зависимости от фотопериодического окружения. Мелатонин играет важную роль в регуляции полового созревания и сезонности размножения. У животных описаны задержка полового развития самок и снижение секреции тестостерона у самцов под воздействием высоких концентраций мелатонина.

Помимо влияния на внутриклеточную локализацию пигмента в коже, которая опосредуется мембранными рецепторами гормона, мелатонин проявляет антипролиферативную активность в отношении ряда клеток , включая раковые, служит ловушкой для свободных радикалов. Мелатонин – самый сильный из известных эндогенных поглотителей свободных радикалов , является одним из сильнейших антиоксидантов. В последние годы появились данные, что мелатонин может локализоваться не только в плазме, но и в ядрах клеток и предохранять макромолекулы ядра от оксидативного повреждения во всех субклеточных структурах.

Также мелатонин обладает нейротрансмиттерными функциями , т.е. обеспечивает возбудимость постсинаптических мембран и участвует в проведении нервного импульса. Это действие чрезвычайно важно для обеспечения висцеральных эффектов и интегративных функций, таких как поведение, память и обучение.

Мелатонину присущи сомногенные свойства , в силу чего одним из первых показаний для применения гормона в клинике служат расстройства сна. У него установлены анксиолитическая активность за счет угнетающего влияния на эмоциогенные структуры мозга, способность ослаблять депрессивные проявления.

Наряду с функциями передатчика циркадных ритмов и антиоксиданта, мелатонин также является важным модулятором транскрипционной активности генов . Экспрессия рецепторов мелатонина в тканях весьма существенна для реализации его избирательного действия. Выявлен довольно широкий спектр рецепторов мелатонина, локализующихся как на поверхности клеточных мембран (Mel1a (Mt1), Mel1b (Mt2), Mel1c), так и в клеточном ядре (RZR/RORa и NR1F2 (RZR/RORb)), что обеспечивает многообразие и комплексность эффектов этого гормона в организме. Полагают, что существование множественных изоформ рецепторов мелатонина обеспечивает избирательность его взаимодействия с естественными лигандами, различия в регуляции экспрессии рецепторов как в отдельных тканях, так и в процессе развития организма.

В последние годы было установлено, что мелатонин влияет на активность многих генов в ЦНС, прежде всего в супрахиазматическом ядре гипоталамуса, в pars tuberalis гипофиза и некоторых периферических тканях. Взаимодействие мелатонина с так называемыми «часовыми» генами определяет фотопериодический контроль циркадных и сезонных изменений физиологических функций организма .

Эпифиз и его основной гормон мелатонин входят в защитную систему организма от всяческих неблагоприятных воздействий. Эпифиз и мелатонин играют неспецифическую роль, но эпифизарная поддержка осуществляется на всех уровнях борьбы со стрессом . Мелатонин и другие эпифизарные гормоны могут быть отнесены к числу геропротективных. Установлен параллелизм между степенью возрастной инволюции эпифиза и дряхлением тканей. Известно, что при старении снижается степень иммунологической защиты, а мелатонин, как уже неоднократно указывалось, имеет иммуномодулирующую активность.

Антиоксидантная, противоопухолевая, иммуномодулирующая, противотревожная, антидепрессивная и гипногенная активность мелатонина, нетоксичность препарата делают его очень привлекательным для использования в практике лечения большого спектра заболеваний человека, особенно в пожилом возрасте.

Нарушение полового созревания у человек при опухолях эпифиза является одним из первых указаний на эндокринную роль этого органа.

Преждевременное половое и соматическое развитие встречается при врожденной гипоплазии или аплазии шишковидной железы. На долю опухолей этой железы приходится менее 1% всех внутричерепных новообразований.

Различают опухоли эпифиза трех типов : (1) пинеаломы (опухоли исходящие из паренхиматозных клеток органа и встречающиеся в 20% его новообразований); (2) глиальные опухоли (25% опухолей эпифиза) и (3) герминомы (наиболее частые опухоли этого органа).

Герминомы также называют тератомами , а в случае их возникновения вне шишковидной железы – эктопическими пениаломами. Они развиваются из герминативных клеток, которые в процессе эмбриогенеза не достигли своего нормального местоположения в половых железах и по структуре и функции сходны с опухолями, исходящими из герминативных клеток яичников и семенников.

Опухоли этого типа обычно прорастают в стенки III мозгового желудочка и в гипоталамус, вызывая характерную триаду признаков : (1) атрофию зрительных нервов, (2) несахарный диабет и (3) гипогонадизм.

Опухолевые массы могут сдавливать сильвиев водопровод , в результате чего возникает внутренняя гидроцефалия с сильными головными болями, рвотой, отеком соска зрительного нерва и нарушением сознания. Давление на верхние бугорки в ряде случаев обуславливает появление синдрома Парино (сочетанный паралич взора вверх), а давление на мозжечок или ствол мозга – нарушение походки.

В редких случаях на первый план в клинической картине заболевания выступают гипоталамические симптомы : изменение терморегуляции, гиперфагия или анорексия. Еще реже герминомы распространяются на область турецкого седла и проявляются симптомами опухолей гипофиза.

Преждевременное половое созревание на самом деле имеет место в небольшом проценте случаев опухолей эпифиза, преимущественно при их значительном распространении за пределы органа (синдром Пеллицци).

. Тот факт, что непаренхиматозные опухоли шишковидной железы чаще сопровождаются преждевременным половым развитием, чем паренхиматозные, подтверждает представление о продукции эпифизом фактора, ингибирующего выработку гонадотропинов и замедляющего наступления пубертата. При деструкции пениалоцитов непаренхиматозной опухолью продукция этого фактора, вероятно, снижается, гонадотропная функция гипофиза растормаживается, и пубертат наступает раньше обычного срока.

При других новообразованиях эпифиза, сопровождающихся, вероятно, избыточной продукцией этого фактора, напротив, имеет место задержка полового созревания. Однако в таких случаях пока не удалось обнаружить повышение уровня мелатонина в крови.

Симптоматика опухолей эпифиза обычно проявляется поздно , и клинический диагноз устанавливают, как правило, уже на той стадии, когда опухоль оказывается неоперабельной. Используют лучевую терапию, которая особенно эффективна в случае герминомы.

Подтверждением причинно–следственных отношений между естественной выработкой мелатонина и ухудшением мозгового кровообращения могут служить и пока еще немногочисленные результаты исследований на людях. В частности, как показано на больных ишемическим инсультом, у них оказывается резко дезорганизованной нормальная секреторная активность эпифиза. По сравнению со здоровыми субъектами у таких лиц обнаруживается отсутствие ночного подъема плазменной концентрации мелатонина, что совпадает с нарушением нормального соотношения кортизол/мелатонин и дефектами в иммунном статусе, а также поведенческими расстройствами (бессонница, рост депрессии).

В настоящее время представлены доказательства прямой заинтересованности дефицита мелатонина в происхождении болезни Альцгеймера . У пожилых людей и особенно у лиц, страдающих болезнью Альцгеймера, показаны серьезные отклонения в секреторной деятельности эпифиза, которые проявляются в снижении обычного ночного подъема плазменной концентрации гормона, изменении паттерна его выработки со смещением акрофазы на более ранние или поздние ночные часы. Знаменательно, что обычно повышенная концентрация мелатонина в спинномозговой жидкости падает даже на доклинических стадиях болезни Альцгеймера, еще до возникновения когнитивных расстройств. Это позволяет использовать данный показатель в качестве своего рода раннего маркера заболевания.

На возможную патогенетическую зависимость болезни Паркитнсона от дефектов в судьбе мелатониа со всей определенностью указывают отдельные клинические и экспериментальные наблюдения. Так, у больных паркинсонизмом нарушена динамика секреторной активности эпифиза в виде снижения ночной выработки мелатонина. В естественных условиях мелатонирн, по-видимому, способен выполнять функцию модулятора центральной, в частности, нигро-стриатной дофаминергической передачи.

В ряде эпидемиологических исследований установлено, что воздействие света ночью, вызывающее подавление ночного пика гормона эпифиза мелатонина, приводит к ановуляции и увеличивает риск возникновения злокачественных новообразований . Важная роль светового режима в развитии опухолей подтверждается также результатами изучения противоположного воздействия – световой депривации у женщин с нарушениями зрения, прежде всего слепых. Было установлено, что снижение риска рака коррелирует со степенью потери зрения – наибольшее снижение риска наблюдается у полностью слепых.