Функция печени и репродуктивное здоровье женщины

А. О. Исламова, канд. мед. наук, врач высшей категории, гинеколог-эндокринолог отделения эндокринной гинекологии ГУ «ИПАГ НАМН Украины» Е. В. Исламова, канд. мед. наук, врач-терапевт высшей категории, ведущий научный сотрудник отделения внутренней патологи беременных ГУ «ИПАГ НАМН Украины»

Функциональная взаимосвязь состояния печени и репродуктивной системы объясняет интерес к изучению состояния печени в практике акушера-гинеколога. Патологической основой для этого является существование в организме функциональной метаболической системы «гипоталамус-гипофиз-яичники-печень». Взаимосвязь между репродуктивной и гепатобилиарной системами известна давно. С одной стороны, у пациентов с заболеваниями репродуктивной сферы часто выявляются заболевания печени и желчевыводящих путей, способствующие развитию нарушений метаболизма гормонов, с другой – избыток в крови некоторых половых стероидов неблагоприятно влияет на различные функции печени [1].

Обеспечение основных метаболических процессов в организме происходит в печени, а именно: обмен белков, жиров, углеводов, обмен стероидных гормонов и других биологически активных веществ, витаминов и микроэлементов. Печень является центральным органом детоксикации, что обеспечивает фагоцитоз микроорганизмов, обезвреживание токсических веществ эндогенного и экзогенного происхождения, а также их выведение из организма [2].

Метаболическая функция печени обеспечивается клетками ее паренхимы, которые составляют более 80 % массы этого органа. Паренхиматозные клетки примыкают к венозным синусам, которые несут кровь из портальной вены и печеночной артерии, а также к желчным канальцам, являющимися мельчайшими ответвлениями желчевыводящей системы. Вещества, предназначенные для экскреции с желчью, секретируются гепатоцитами в канальцы, проходят по внутрипеченочным протокам и выводятся в двенадцатиперстную кишку через общий желчный проток [2; 3; 4; 5; 6].

Роль печени в репродуктивной системе женщины связана с метаболизмом половых стероидов, продукцией транспортных белков, синтезом холестерина и его секрецией в составе липопротеидов, как главного исходного предшественника половых гормонов. Источником синтеза основных липидов желчи, в частности желчных кислот и неизмененного холестерина желчи, является холестерин различных классов липопротеидов, причем холестерин липопротеидов высокой плотности в основном превращается в желчные кислоты, а холестерин липопротеидов низкой плотности экскретируется в желчь в неизмененном виде. Ключевым моментом синтеза желчных кислот считается 7-альфа-гидроксилаза. Существенная роль в регуляции активности данного фермента отводится половым гормонам, кроме того, активность 7-альфа-редуктазы зависит от количества свободного неэстерифицированного холестерина [2].

Холестерин (ХС) является ключевым исходным материалом для синтеза стероидных гормонов и поступает из разных источников в гормонсинтезирующие клетки желез в составе липопротеидов низкой плотности или синтезируется в клетках из ацетилкоэнзима А. ХС важен не только для продукции стероидных гормонов, но и для образования желчных кислот, витамина D3, цитоскелета (придает прочность клеточным мембранам). Основными продуцентами стероидных гормонов у женщин являются яичники, кора надпочечников и плацента. Отдельные этапы модификации стероидов могут происходить в жировой, нервной ткани и в печени. Все многообразие метаболических процессов, происходящих в печени, осуществляется благодаря находящимся в гепатоцитах высокоспецифичным ферментам. Следовательно, синтез последних – одна из важнейших функций гепатобиллиарной системы, а динамическое постоянство ферментных взаимодействий – необходимое условие ее правильной работы [2; 5; 7; 8].

Ферментативные реакции подразделяются на следующие подтипы: гидроксилирование, дегидрирование, изомеризация, гидрирование, расщепление, ароматизация [2; 9].

Процесс ферментативной инактивации стероидных гормонов происходит в печени и обеспечивается цитохром Р-450 зависимой системой монооксигеназ. Молекулы стероидных гормонов подвергаются восстановлению или гидроксилированию, а затем переводятся в конъюгаты (уридинфосфоглюкоуронилтрансфераза). Биосинтез конъюгатов заключается в образовании сернокислых эфиров или гликозилировании глюкуроновой кислотой и приводит к появлению водорастворимых соединений, которые в свою очередь выводятся с желчью в конъюгированном виде, при чем выделившиеся конъюгаты эстрогенов подвергаются гидролизу. При инактивации стероидных гормонов образуются разнообразные производные с существенно более низкой гормональной активностью. Организм человека и млекопитающих лишен способности разрушать углеродный скелет молекул стероидов, поэтому стероиды выводятся из организма с мочой и частично с желчью. Содержание стероидов в моче используется в качестве критерия при изучении их метаболизма [9; 10].

Эстрогены непосредственно влияют на синтез липопротеидов в печени, увеличивая концентрацию липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). В постменопаузе содержание фракции антиатерогенных частиц ЛПВП падает в среднем на 25 %, а повышается содержание липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), из которых наибольшее клиническое значение имеет липопротеин-а (ЛПа). Биохимическими маркерами риска кардиоваскулярных заболеваний считаются снижение содержания ЛПВП, повышение уровня ЛПНП, ЛПа и триглицеридов (ТГ). При приеме в постменопаузе конъюгированных эстрогенов, 17 альфа-эстрадиола или эстрадиола валерата происходит снижение общего ХС, главным образом за счет уменьшения фракции ЛПНП и ЛПа, а также повышения уровня антиатерогенной фракции ХС ЛПВП. Эстрогены могут непосредственно нарушать секреторную функцию печени, влияя на активность 7-альфа-гидроксилазы, которая участвует в синтезе желчных кислот, а значит может способствовать развитию заболеваний в гепатобилиарной системе (ЖКБ и др.) [7; 8; 10].

Что касается эстрогенов, то они в кишечнике реабсорбируются в кровь, подвергаясь реактивации (энтерогепатическая циркуляция) и переходят в эстрон. Эстрогены и их метаболиты экскретируются с мочой и калом [7; 8; 10].

Метаболизм прогестерона обеспечивается путем связывания с альбумином и транспортным белком транскортином, который в печени связывается с глюкуроновой и серной кислотами (основные метаболиты – прегнандиол и прегнанолон), а затем выводится. Основное количество метаболитов прогестерона (около 50 %) выводится с мочой, главным образом в виде глюкуронидов и сульфатов. Около 30 % – содержится в желчи в конъюгированном состоянии, и часть – в кале, преимущественно в виде свободных соединений [7; 10].

Характер метаболических процессов в печени влияет на гормональный гомеостаз. Усиление метаболических реакций ведет как к смещению равновесия между свободной и связанной формами гормонов в сторону увеличения концентрации свободной их фракции, так и подавлению синтеза специфических транспортных белков и автоматическому повышению содержания свободной активной формы гормонов. Нарушение процессов конъюгации эстрогенов может привести к увеличению свободных фракций эстрогенов, обладающих способностью стимулировать гиперпластические процессы в органах-мишенях [7; 10; 11].

Согласно данным ВОЗ, сегодня в мире насчитывается 2 млрд чел., страдающих заболеваниями печени. Частота заболеваний гепатобилиарной системы, особенно у молодых женщин, в 4–7 раз превышает количество данной патологии у мужчин [12].

Острые и хронические заболевания печени приводят к нарушению ее функционального состояния и тем самым влияют на характер метаболических процессов в организме в целом. Наиболее частыми заболеваниями гепатобилиарной системы у женщин являются хронические вирусные гепатиты (В, С и др.), неалкогольный стеатогепатит [(НАСГ) особенно в рамках метаболического синдрома], аутоиммунные поражения печени, алкогольная болезнь печени и желчнокаменная болезнь. Установлено, что у женщин с хроническим вирусным гепатитом, в отличие от больных с острым вирусным гепатитом, имеет место нарушение гормонально-метаболических механизмов регуляции менструального цикла (установлено достоверное повышение в сыворотке крови фолликулостимулирующего, лютеинизирующего гормонов и эстрадиола) [11; 13; 14].

Масштаб проблемы огромен, неалкогольная жировая болезнь печени 10–40 % популяции; 69 % заболеваний печени в США; 20–32 % причин хронического цитолиза; 60–75 % – женщины. Аутопсии (Wanless I.R., 1990): НАСГ у 20 % больных ожирением; НАСГ у 1–2 % с нормальным весом [15; 16].

Существует множество механизмов, которые нарушают метаболизм стероидных половых гормонов в печени, тем самым усугубляя развитие дисгормональной патологии в репродуктивной системе. Метаболизм половых стероидов нарушается при сочетании неблагоприятных факторов внешней среды, соматической патологии, нарушения обменных и алиментарно-транспортных процессов и генетической предрасположенности к ним. Среди неблагоприятных факторов следует отметить курение; длительный прием гормональных контрацептивов или женских половых гормонов с лечебной или контрацептивной целью; пищевые продукты, содержащие дополнительные компоненты – стабилизаторы; гормональные или антибактериальные средства; избыточная масса тела, ожирение (жировая клетчатка содержит большое количество фермента ароматазы CYP 19, который превращает мужские половые гормоны, образующиеся в надпочечниках, в эстрогены и, соответственно, способствует накоплению их в организме); заболевания желудочно-кишечного тракта; стрессы; гиподинамия; дефицит нутриентов – кофакторов ферментов, которые принимают участие в процессах превращения эстрогенов (β-каротин – провитамин А, фолиевая кислота, селен) [17; 18].

Нарушения метаболизма стероидных гормонов в печени проявляются рядом клинических симптомов, характерных для хронических заболеваний печени, а именно: признаки, обусловленные гиперэстрогенией: телеангиэктазии, пальмарная эритема, гинекомастия; признаки, обусловленные гипоэстрогенемией: бесплодие, дисменорея, аменорея, исчезновение вторичных половых признаков, выпадение волос [17; 18].

Особенно важным считаем напомнить о возможных поражениях печени при приеме комбинированных оральных контрацептивов (КОК): стеатоз печени (макро-, микровезикулярный); канальцевый холестаз (преимущественно влияние эстрогенов – уменьшается ток желчи, текучесть мембран синусоидов, повышается проницаемость стенки канальцев, снижается сократительная способность околоканальцевых микрофиламентов); пелиоз (расширение синусоидов); тромбоз воротной и печеночной вены (генетическая склонность к тромбозу, гипергомоцистеинэмия активность VIII фактора, активность антитромбина) и неопластические реакции: фокальная модулярная аденома, гепатоцеллюлярная карцинома. Использование оральных контрацептивов у пациенток с скомпрометированной функциональной активностью печени стоит проводить с большой осторожностью. Данной группе женщин целесообразно назначение других методов лечения (контрацепции) или применение препаратов КОК трансдермально или вагинально, ограничивая тем самым всасывание и дальнейший их метаболизм в гепатобилирной системе [19].

Следует отметить, что независимо от этиологии поражение печени подчинено определенным закономерностям, среди которых наиболее типичны: жировая дистрофия гепатоцитов, их гибель, холестаз, воспалительная клеточная инфильтрация, фиброз, цирроз печени. Знание механизмов поражения печени определяет подход к лечению, конечной целью которого является восстановление функции гепатоцита [14; 18; 19].

Повреждение тканей, в том числе печени, начинается с мембраны. Она раньше других клеточных структур сталкивается с повреждающими агентами и ограждает внутреннюю среду клетки от вредных воздействий. Исследованиями показано, что при всех заболеваниях печени в первую очередь страдают мембраны, и потому восстановление клеточных мембран является важной частью лечения гепатитов и циррозов печени, независимо от этиологии [3; 5; 14].

Такой направленностью действия обладают различные классы гепатопротекторов. В группу гепатопротекторов включены лекарственные средства, повышающие резистентность гепатоцитов, усиливающие их детоксикационные возможности, способствующие восстановлению функций печени при влиянии различных повреждающих факторов. Возвращаясь к вопросу терапии, на основании вышеизложенного патогенетически обосновано применение средств, оказывающих восстанавливающее и регенерирующее действие на структуру и функции клеточных мембран печени в условиях дисгормональной патологии, особенно на фоне приема гормональных препаратов [19].

Спектр гепатопротекторных средств широк, однако на фоне экстрагенитальных заболеваний необходимо выбирать препарат с наименьшим воздействием на ткань печени. Особенно важно помнить о гепатопротекторной терапии при гиперэстрогенных состояниях, когда нарушается процесс утилизации эстрогенов; при функциональной гиперандрогении и в сочетании с синдромом поликистозных яичников; на фоне приема комбинированных оральных контрацептивов, гестагенов и при другой экстрагенитальной патологии у женщин различных возрастных групп.

В клинической практике сегодня достаточно часто используются гепатопротекторы растительного происхождения [20], обладающие не только гепатопротекторной активностью, но и желчегонной, что крайне важно при назначении эстрогенов, а именно препараты Артишока полевого (Сynara scolymus). Фармакологические свойства артишока обусловлены действием комплекса биологически активных веществ (цинарин, фенокислоты, биофлавоноиды, аскорбиновая кислота, каротин, витамины В1 и В2, инулин), входящих в состав листьев и оказывающих желчегонное, гепатопротекторное и мочегонное действие, также снижение содержания мочевины в крови. Инулин и другие составляющие, которые содержит артишок, улучшают обменные процессы в организме. Механизм действия обусловлен 5 основными биологическими эффектами: холеретический, гепатопротективный, диуретический, пребиотический, метаболический. Растительные флавоноиды связывают свободные радикалы, подавляют перекисное окисление липидов, повышают уровень токоферолов, стимулируют синтез холестерина, фосфолипидов, рибосомальной РНК и белка, что способствует восстановлению мембран гепатоцитов [21]. Характерная для большей части гинекологических заболеваний включенность в патологический процесс многих органов и систем требует от практикующего врача мультидисциплинарного подхода в выборе лечения.

Включение гепатотропных препаратов в общий курс лечения у женщин с дисфункцией репродуктивной сферы позволит не только минимизировать развитие возможных побочных действий от проводимой терапии, но и улучшить функциональное состояние печени, а значит непосредственно повлиять на метаболизм половых стероидных гормонов.

Резюме: в статье представлены основные механизмы взаимосвязи функции печени и репродуктивной системы. Обосновано применение гепатотропных препаратов в курсе лечения гормональных нарушений у женщин.

Ключевые слова: печень, репродуктивная система, гормоны, холестерин, гепатопротекторы.

1. Islamova, candidate of medical sciences, department of endocrine gynecology, Institute of pediatrics, obstetrics and gynecology of academy of medical sciences of Ukraine.
2. Islamova, candidate of medical sciences, department of internal pathology of pregnant women, Institute of pediatrics, obstetrics and gynecology of academy of medical sciences of Ukraine.

Function of a liver and reproductive system

Summary: the main mechanisms of interrelation of function of a liver and reproductive system are presented in article. Use of hepatotropic medicines is proved it is aware of treatment of hormonal violations at women.

Keywords: liver, reproductive system, hormones, cholesterol, gepatoprotektors.